一、一般情況

1.項目名稱及新藥類別。

中文名:復方乳酸乳膏

漢語拼音名:Fufang Rusuan Rugao

英文名:Compound Lactic Acid Cream

本品為復方制劑,其組份為:每10克含乳酸1.2克、尿素1.5克。乳酸和尿素均為2015版中國藥典收載品種。

乳酸(Lactic acid,化學名為2-羥基丙酸(2-hydroxypropanoic acid,其結構式:

 

分子式:C3H6O3

分子量:90.08

尿素(Urea),其結構式為:

 

分子式:CH4N2O

分子量:60.06

注冊分類:化學藥品注冊分類4

2.擬開發劑型及規格。

乳膏劑,含乳酸12%,尿素15%

3.擬定的工藝路線或處方組成。

復方乳酸乳膏[1]12%的乳酸、15%的尿素,乳膏基質適量,其pH[2]應在4.0~6.0

生產工藝應為常規的乳膏生產工藝。

4.適應癥。

皮膚外用藥。適用于治療手足皸裂癥和魚鱗病。

5.用法用量。

涂擦于用溫水洗凈的患處,每日早晚各一次,療程4周。

6.可能的不良反應及禁忌

不良反應:偶見輕度局部刺激或灼熱。 禁 忌:對乳酸、尿素及化學結構類似的藥物有過敏史者禁用。

7.國外研制情況或上市時間及地區、企業、產品使用情況

    國外沒有該品種上市銷售。

8.知識產權狀況及相關風險分析

使用乳酸”+“尿素的檢索詞在國家知識產權局官網上檢索,未檢索到相關專利。

使用乳酸檢索詞檢索,檢索到一篇相關專利,專利申請號 CN94111688。申請日期為1994323日,2001328日獲得授權,20031112日,專利權人由四川大學華西醫院變更為福建太平洋制藥有限公司;2005525日,未繳年費專利權終止;200631日,發布發明專利公報更正,更正項目為專利有效。[4]國家知識產權局官方網站公布的法律狀態為專利權終止。[5]

分析該專利,無論該專利目前是否有效,在20143月到期。原專利保護的是一種油包水型的軟膏。

該產品無知識產權風險。

9.國內研制情況或生產使用情況

國內僅有福建太平洋制藥有限公司的復方乳酸軟膏上市銷售,其批文號為國藥準字H2003000710g:乳酸1.2g和尿素1.5g;國藥準字H2003000820g:乳酸2.4g和尿素3.0g。檢索國家食品藥品監督管理局藥品審評中心的受理目錄,沒有檢索到其他企業申報該產品的信息。

復方乳酸乳膏的標準已經于2005722日批準轉正,轉正后標準編號為WS1-(X-117)-2005Z

分析以上資料信息,復方乳酸乳膏可按照化學藥品第4類進行研究開發。

 

、國內外市場情況(含病種情況及藥物應用情況)及前景分析、與同類藥物比較的優勢

復方乳酸乳膏用于治療手足皸裂癥和魚鱗病。

魚鱗病主要分為兩型,一型為常染色體顯性遺傳尋常魚鱗病,家族遺傳,男女均可患病;另一型為性聯鎖遺傳尋常魚鱗病,其基因在X染色體上,此型僅遺傳給男性,女性為基因攜帶者而不發本病。[8]

雷觀魯等對魚鱗病的流行病學研究表明,該病的發病率在23.3/[9];顏艷等對南京地區2249名中小學生進行的調查研究表明:時點患病率以魚鱗病最高為2583%,魚鱗病患病率農村高于城市,魚鱗病的患病率以女性為高。[10]

魚鱗病不會自愈,是終生存在的遺傳性角化異常疾病,目前尚無根治療法。主要是對癥治療,以緩解癥狀。局部療法:1.增加皮膚水合作用及保持皮膚柔潤的制劑,搽凡士林,10%20%尿素霜或含羥酸的乳劑。 2.外用角質松解劑,6%水楊酸軟膏,6%水楊酸,40%丙二醇的凝膠劑,敷用48小時。30.05% A酸霜外用。4.對魚鱗病樣紅皮病的患者可外用弱作用的類固醇皮質激素制劑。5.對大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病的患者必要時需使用抗茵藥物控制化膿茵感染。全身療法,對重癥患者可內服依曲替酯。[11]

這些藥物作用時間短,可有局部刺激,并且水楊酸用藥時間長,可引起中毒或耳鳴等,類固醇皮質激素等藥物的長期使用可能引起全身的毒副反應,存在較大的局限。

也有文獻報道臨床使用阿維A[12]和異維A[13]口服給藥治療魚鱗病。但阿維A和異維A酸不良反應的報道較多,該治療方案存在較大的風險,且無法長期反復給藥,對于治療魚鱗病不利。

復方乳酸乳膏為復方制劑,其組份為:每10克含乳酸1.2克、尿素1.5克。尿素可溶解角蛋白,增加蛋白質的水合作用,從而使角質軟化和溶解。乳酸是一種α-羥基酸,通過抑制離子鍵形成酶,使角質層細胞和角朊細胞的帶正、負電荷基團間的相互吸引力減弱,從而降低角質層細胞間的內聚力而發揮治療作用。[3]

劉茁等[14]使用復方乳酸乳膏治療魚鱗病和手足皸裂癥,臨床結果表明:復方乳酸乳膏治療魚鱗病有效率100%,各項指標的對比經統計學檢驗,均具有顯著性差異(P=0.001);治療手足皸裂有效率100%,。各項指標的對比,經統計學檢驗,均具有顯著性差異(P0.05)52例無明顯不良反應。

漆軍等[1]的研究結果表明:魚鱗病在治療28d時,癥狀體征評分及總積分,試驗組均明顯優于對照組,有統計學意義(P<0.05)。試驗組有效率100%,對照組91.7%,兩組臨床療效在統計學上有顯著差異(P<0.05)。開放組的有效率為95.7%。手足被裂的癥狀體征評分試驗組在14d28d時均明顯優于對照組,具有統計學意義(P<0.05)。經過28d治療,試驗組有效率100%、對照組27.3%,兩組臨床療效在統計學上有顯著差異(P=0.000)。開放組的有效率為95.8%。耐受性評價:試驗組和對照組評價復方乳酸軟膏和基質軟膏為很好的合計均為100%,兩者比較,無統計學差異(P>0.05)。開放組評價復方乳酸軟膏為很好的合計也分別為100%

汪科[15]等的研究表明:尋常型魚鱗病患者經過四周的尿素乳酸軟膏治療,醫生對療效的總體評估:治療結束后試驗組與對照組醫生總體評價很好的分別為83.3%33.3%的分別為16.7%33.3%中等的分別為025.0%的分別為08.3%。兩組間比較,具有統計學顯著性差異(P=0.009),說明在盲態下,醫生認為尿素乳酸軟膏的療效要優于軟膏基質。患者對療效的自我評估:治療結束后試驗組與對照組患者自我評價痊愈的分別為66.7%8.3%癥狀改善的分別為33.3%83.3%癥狀無變化的分別為08.3%。兩組間比較,具有統計學顯著性差異(P=0.003),說明在盲態下,患者認為尿素乳酸軟膏的療效要優于軟膏基質。兩組均無不良事件發生。

季素珍[16]等采用隨機、基質對照臨床試驗,試驗結果表明:客觀指標為鱗屑、角化、皸裂,試驗組和對照組有效率分別為100.0%73.3%;主觀指標為干燥、瘙癢、疼痛,試驗組和對照組有效率分別為98.4%63.3%。各項指標比較差異均有統計學意義(P<0.001)。藥物不良事件僅對照組發生1例,發生率為0.8%,兩組比較差異無統計學意義。

復方乳酸乳膏的主要成分是乳酸和尿素,乳酸屬于一種α-羥基酸,α-羥基酸是一組有機酸,包括乙醇酸、乳酸、蘋果酸等,國外使用α-羥基酸及其鹽,治療魚鱗病及干燥性皮膚病收到了很好療效,認為主要作用機制是抑制表皮角質層細胞粘連增加,抑制角質形成過程,使表皮恢復正常角化功能。尿素作為角質溶解劑,能夠增加角質層的水合作用,使角質腫脹,降低皮膚阻力,因而增加了藥物對皮膚的穿透性,還可使皮膚潤澤,并有止癢作用。乳酸和尿素合用增加了療效 。

以上研究結果表明,復方乳酸乳膏治療魚鱗病和手足皸裂療效確切,副作用小,耐受良好,適合于臨床推廣使用。

在治療魚鱗病和手足皸裂時,需要長期、多次給藥。而乳酸和尿素均為人內源性化合物,安全性高。

綜上所述:復方乳酸乳膏具有突出的臨床優勢,具有很好的應用前景;該品種目前僅有福建太平洋制藥有限公司生產銷售,市場競爭小。因此,開發該品種,應能創造良好的社會效益和經濟效益。

 

、本項目技術關鍵及解決措施

1、主要工作內容

處方工藝研究,藥效學對比研究、藥理毒理研究、中試及工藝驗證、穩定性考察,質量標準的制訂,臨床研究等。

2、技術關鍵

根據目前檢索的文獻資料,研發該項目的技術關鍵主要有:

制劑處方工藝的研究:該項工作可參考專利文獻及其他的文獻資料進行,在輔料的篩選上,盡量篩選刺激性小的輔料,乳化劑可選擇新型的高效乳化劑。

藥效學對比研究:根據該品種的作用機理,從以下兩個方面進行:開展制劑的保濕性能研究,評價藥物對皮膚的保濕作用;開展藥物的體外透皮試驗研究,評價藥物穿透角質層的能力。

分析方法學研究和質量標準的制訂:乳酸和尿素均為2010版中國藥典收載品種,分析方法可參照藥典進行;另外,可參照轉正標準(WS1-(X-117)-2005Z進行質量標準的制定工作。

臨床研究:如前期的藥效研究工作完成得比較好,能充分說明自制樣品與參比藥物的藥效一致,可申請減免臨床試驗。

 

四、三廢處理

為半固體制劑,基本不產生廢氣和廢渣;生產過程不產生廢水,廢水主要為清洗設備時產生。廢水不含重金屬及有機溶劑,可按照常規的廢水排放,無需經過特殊處理。

 

、設備要求

無特殊要求。

 

、項目進展情況

已經完成實驗室中試及實驗室小試樣品、中試樣品的體外透皮試驗;正在進行穩定性預實驗。

 

                  湖北麗益醫藥科技有限公司

                                   2018.3.15


2018-03-15

復方乳酸乳膏項目簡介

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