一、一般情況

1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS商品名等)及注冊類別

中文通用名稱:鹽酸右美托咪定原料及注射液

英文通用名稱:Dexmedetomidine hydrochlorid

中文化學名稱:4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽

英文化學名稱:1H-Imidazole,4-[1-2,3-dimethylphenylethyl-,monohydrochloride(S)-;

原研商品名:Precedex

結構式:

 

CASCAS: 145108-58-3  (鹽酸右美托咪定)

CAS: 113775-47-6右美托咪定

CAS: 86347-14-0美托咪定

分子式:C13H16N2.HCl           

分子量: 236.74

注冊分類:化學藥品3

2.擬開發劑型及規格

注射劑,1ml∶100ug2ml∶200ug((右美托咪定計) 

3.適應癥

用于行全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜。

常用于:

1) 全麻長時手術術中的鎮靜

2) 全麻短時手術術中的鎮靜

3) 局麻手術術中的鎮靜

4) 術后靜脈鎮痛泵(PCIA)的鎮痛

5)  有創操作。

4.用法用量

 成人劑量:配成4μg/ml濃度以1μg/kg劑量緩慢靜注,輸注時間超過10分鐘。 本品在給藥前必須用0.9%的氯化鈉溶液稀釋達濃度4μg/ml,可取出2ml本品加入48ml0.9%的氯化鈉注射液中形成總的50ml溶液,輕輕搖動使均勻混合。操作過程中必須始終維持嚴格的無菌技術。 一般地,靜脈用藥前應該肉眼檢查藥品有無顆粒物質和顏色是否改變。

劑量調整: 由于可能的藥效學相互作用,當本品與其他麻醉劑、鎮靜劑、安眠藥或阿片類藥物同時給藥時可能需要減少給藥劑量(見藥物相互作用)。 肝、腎功能損傷的患者和老年患者可能需要考慮減少給藥劑量。

藥品相容性: 因為物理相容性尚不確定,本品不應與血液或血漿通過同一靜脈導管同時給予。當本品與以下藥物同時給予時顯示不相容:兩性霉素B,地西泮。 當本品與以下靜脈液體和藥物同時給予時已經顯示了相容性:0.9%的氯化鈉水溶液,5%的葡萄糖水溶液。 已經證實一些類型的天然橡膠可能吸收本品,建議使用合成的或有涂層的橡膠墊給藥裝置。

5.可能的不良反應及禁忌

國外研究報道使用鹽酸右美托咪定注射液與以下嚴重不良反應有關:低血壓、心動過緩及竇性停搏;暫時性高血壓。

國外研究報道與治療相關的發生率大于2%的最常見不良反應為低血壓、心動過緩及口干。
6.國外研制情況或上市時間及地區、企業、產品使用情況

鹽酸右美托咪定于1985年由Orion Pharma(芬蘭)公司和Abott(美國)公司合作開發,是一種新型α2-腎上腺素受體激動劑,具有抗交感、鎮靜和鎮痛作用。20003月在美國首次上市,20041月在日本上市,2011年獲歐洲EMA批準用于ICU成人患者的鎮靜。

7.知識產權狀況及相關風險分析

本品原料藥及注射液國內已經批準上市,合成工藝有文獻報道,研制本品無知識產權問題。

8.國內研制情況或生產使用情況

進口情況:本品的原研企業未在中國進口。

國產藥品上市情況:

本品國產藥于2009年首次上市,生產企業為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司。

目前國內有江蘇盛迪、四川百利、江蘇恩華、山東辰龍藥業4家企業擁有原料藥批文江蘇恒瑞、四川國瑞、江蘇恩華、辰欣藥業4家企業擁有注射劑批文。

批準文號

產品名稱

生產單位

批準日期

規格

劑型

國藥準字H20090251

鹽酸右美托咪定

江蘇盛迪醫藥有限公司

2014-05-30

----

原料藥

國藥準字H20110086

鹽酸右美托咪定

江蘇恩華藥業股份有限公司

2016-06-15

----

原料藥

國藥準字H20110098

鹽酸右美托咪定

四川百利藥業有限責任公司

2016-08-15

----

原料藥

國藥準字H20130028

鹽酸右美托咪定

山東辰龍藥業有限公司

2013-03-26

----

原料藥

國藥準字H20090248

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2014-05-30

2ml∶200ug

注射劑

國藥準字H20110085

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業股份有限公司

2016-06-15

2ml:0.2mg

注射劑

國藥準字H20110097

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2016-07-25

2ml:0.2mg

注射劑(注射液)

國藥準字H20130027

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2013-03-26

2ml:0.2mg

注射劑

國藥準字H20130093

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2014-05-30

1ml:100ug

注射劑

國藥準字H20133331

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業股份有限公司

2016-06-15

1ml:0.1mg

注射劑

國藥準字H20143195

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2016-07-25

1ml:0.1mg

注射劑(注射液)

國藥準字H20163388

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2016-10-21

1ml:0.1mg

注射劑

申報情況:國藥集團、揚子江藥業、西安利君制藥、四川科倫、江蘇華泰晨光、海南合瑞、西安惠大、成都倍特、宜昌人福、江蘇正大清江、山東希爾康泰、海南中玉、宜昌人福10多家公司正在注冊申報中,申報劑型有鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液、鹽酸右美托咪定注射液

藥品名稱

受理號

申請類型

注冊分類

承辦日期

企業名稱

辦理狀態

鹽酸右美托咪定

CYHS1700196

仿制

3

2017-12-8

國藥集團工業有限公司廊坊分公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1600130

仿制

3

2017-3-16

揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1501519

仿制

6

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1501502

仿制

6

2016-5-13

宜昌人福藥業有限責任公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1500890

仿制

6

2016-5-11

江蘇正大清江制藥有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定

CYHS1400704

仿制

6

2015-5-25

山東希爾康泰藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1401512

仿制

6

2015-4-10

海南中玉藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1400330

仿制

6

2014-8-1

海南合瑞制藥股份有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CXHS1300295

新藥

3.1

2014-6-23

西安利君制藥有限責任公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定

CYHS1301523

仿制

6

2013-12-17

四川科倫藥業股份有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CYHS1201680

仿制

6

2013-12-2

江蘇華泰晨光藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定

CXHS0900286

新藥

3.1

2010-3-12

山東魯抗辰欣藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定

CXHL0502340

新藥

3.1

2006-1-5

北京福瑞康正醫藥技術研究所

已發批件

鹽酸右美托咪定

CXHL0502250

新藥

3.1

2005-12-27

北京華禧聯合科技發展有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定

CXHL0502025

新藥

3.1

2005-11-10

西安惠大醫藥有限公司

已發件 

鹽酸右美托咪定

CXHL0500862

新藥

3.1

2005-6-16

山東誠創醫藥技術開發有限公司

已發件 

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHR1700011

復審

2017-6-8

四川科倫藥業股份有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHR1700010

復審

2017-6-8

四川科倫藥業股份有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CYHS1600131

仿制

3

2017-3-16

揚子江藥業集團有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1600010

新藥

5

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1600012

新藥

3.4

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1600011

新藥

5

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1600013

新藥

3.4

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

制證完畢-已發批件四川省 1075955703624

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1500903

新藥

3.4

2015-7-1

四川科倫藥業股份有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1500902

新藥

3.4

2015-7-1

四川科倫藥業股份有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1500905

新藥

5

2015-6-26

四川科倫藥業股份有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1500904

新藥

5

2015-6-26

四川科倫藥業股份有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1400963

新藥

5

2014-8-19

四川科倫藥業股份有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液

CXHL1400962

新藥

5

2014-8-19

四川科倫藥業股份有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1700198

仿制

3

2017-12-8

國藥集團工業有限公司廊坊分公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1600132

仿制

3

2017-3-16

揚子江藥業集團有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1600133

仿制

3

2017-3-16

揚子江藥業集團有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL1600008

新藥

3.4

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL1600009

新藥

3.4

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1600003

仿制

6

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1600004

仿制

6

2016-6-15

成都倍特藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1501503

仿制

6

2016-5-13

宜昌人福藥業有限責任公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1500891

仿制

6

2016-5-11

江蘇正大清江制藥有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1500499

仿制

6

2016-1-31

山東希爾康泰藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL1500690

新藥

3.4

2015-9-16

山東希爾康泰藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL1501300

新藥

3.4

2015-9-6

湖南科倫制藥有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL1501299

新藥

3.4

2015-9-6

湖南科倫制藥有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1401513

仿制

6

2015-4-10

海南中玉藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

JXHL1500042

進口

2015-2-27

海南先通藥業有限公司

制證完畢-已發批件 

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1400519

仿制

6

2014-8-26

海南合瑞制藥股份有限公司

制證完畢-已發批件 

鹽酸右美托咪定注射液

CXHS1300296

新藥

3.1

2014-6-23

西安利君制藥有限責任公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1400516

仿制

6

2014-6-20

湖南科倫制藥有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1400514

仿制

6

2014-6-20

湖南科倫制藥有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1301945

仿制

6

2014-5-6

江蘇華泰晨光藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CYHS1301126

仿制

6

2013-12-10

江蘇華泰晨光藥業有限公司

在審評審批中

鹽酸右美托咪定注射液

CXHS0900287

新藥

3.1

2010-3-12

山東魯抗辰欣藥業有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL0502341

新藥

3.1

2006-1-5

北京福瑞康正醫藥技術研究所

已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL0502251

新藥

3.1

2005-12-27

北京華禧聯合科技發展有限公司

制證完畢-已發批件

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL0502024

新藥

3.1

2005-11-10

西安惠大醫藥有限公司

已發件 

鹽酸右美托咪定注射液

CXHL0500863

新藥

3.1

2005-6-16

山東誠創醫藥技術開發有限公司

已發件 

 

二、與同類藥物比較的優勢

1. 本品是目前唯一能應用于術中喚醒的鎮靜藥。

2. 右美托咪定和阿片類藥物聯合應用,不僅增強阿片類藥物的鎮痛作用,還減少阿片類藥物的用量,有效預防阿片類藥物過量所致的不良反應,且無阿片類藥物的成癮性。

3. 臨床常用的阿片類鎮痛藥芬太尼及瑞芬太尼),以及重癥病人鎮靜藥異氟烷、硫噴妥鈉、丙泊酚和咪達唑侖等)雖然能有效控制疼痛,但其組胺釋放引起低血壓、支氣管痙攣)以及呼吸抑制。而右美托咪定對呼吸系統的影響非常輕微

4.對于神經外科手術患者,右美托咪定不抑制體感誘發電位,不影響術中神經系統功能評估。維持輸注時,醫生仍然能夠對病人的神經生理學狀況作出準確評價,這是當前用于ICU的其他鎮靜藥都無法做到的。

5.鼻內窺鏡手術中常用的擴血管藥物如硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平等進行控制性降壓,常常導致快速耐藥、反跳性高血壓等毒副作用發生。右美托咪定現已成為鼻內窺鏡手術較為理想的藥物

 

三.國內外市場概況分析

1. 國內重點城市醫院總體市場數據

藥名

年份

銷售金額(元)

銷售數量

銷售金額占比(%

銷售數量占比(%

鹽酸右美托咪定注射液

2012

134,474,270.00

788,502

5.73

5.37

鹽酸右美托咪定注射液

2013

223,879,023.00

1,315,719

9.54

8.95

鹽酸右美托咪定注射液

2014

355,766,667.00

2,112,083

15.16

14.37

鹽酸右美托咪定注射液

2015

453,007,296.00

2,766,208

19.31

18.82

鹽酸右美托咪定注射液

2016

629,522,077.00

3,974,927

26.83

27.05

鹽酸右美托咪定注射液

2017三季度

549,692,250.00

3,738,216

23.43

25.44

    由上表可見,2012年至2016年,鹽酸右美托咪定注射液在全國重點城市醫院的銷售金額呈逐年增長的趨勢,而且增幅很大,2016年達6.3億元左右。如按放大4倍計算,則在全國醫院用藥金額約為25億元。

2. 國內重點城市醫院分企業用藥數據

藥名

企業名稱

年份

銷售金額(元)

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2012

3,172,029.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2012

130,406,222.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業集團有限公司

2012

896,019.00

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2013

10,596,333.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2013

209,605,161.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業集團有限公司

2013

3,674,260.00

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2013

3,269.00

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2014

21,927,617.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2014

323,016,062.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業集團有限公司

2014

10,520,732.00

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2014

302,256.00

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2015

33,445,922.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2015

401,102,393.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業集團有限公司

2015

17,772,010.00

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2015

686,971.00

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2016

45,074,210.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2016

555,378,701.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業集團有限公司

2016

27,136,590.00

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2016

1,932,576.00

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

2017三季度

32,901,070.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

2017三季度

483,090,255.00

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業集團有限公司

2017三季度

31,423,408.00

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

2017三季度

2,277,517.00

   從上表可見,從2013年至2016年,上市的四家企業如江蘇恒瑞、江蘇恩華、四川國瑞、辰欣藥業的重點城市醫院用藥金額均呈逐年增長的勢態。其中江蘇恒瑞以絕對優勢位居第一,2016年銷售額達5.55億,所占份額高達88%

 

2015年,江蘇恒瑞的右美托咪定在全國的銷售額為11.26億元。

2017920日,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,規格為200μg/2mL鹽酸右美托咪定注射液通過FDA藥品評審和研究中心的簡略新藥申請(ANDA),江蘇恒瑞醫藥股份有限公司可以向美國公眾生產和銷售鹽酸右美托咪定注射液。

3. 全球銷售情況

年份

藥名

銷售額(百萬美元)

銷售額同比變化(%

2009

鹽酸右美托咪定注射液

100.30

0.00

2010

鹽酸右美托咪定注射液

159.20

58.72%

2011

鹽酸右美托咪定注射液

219.00

37.56%

2012

鹽酸右美托咪定注射液

314.60

43.65%

2013

鹽酸右美托咪定注射液

454.90

44.6%

2014

鹽酸右美托咪定注射液

489.00

7.5%

2015

鹽酸右美托咪定注射液

417.00

-14.72%

2016

鹽酸右美托咪定注射液

499.20

19.71%

2009年至2016年,鹽酸右美托咪定注射液的全球銷售額,除2015年有所滑落外,其余每年均呈遞增狀態。2016年,右美托咪定的全球銷售額約為5億美元。

 

4. 中標價格

批準文號

產品名稱

生產單位

中標價(元)

年份

地區

劑型與規格

H20130093

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

74.00

2017

江蘇

注射劑1ml:100ug

H20090248

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

151.41

136.56

2017

山東

江蘇

注射劑2ml∶200ug

H20133331

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業股份有限公司

72.9

2017

四川

注射劑1ml:0.1mg

H20110085

鹽酸右美托咪定注射液

江蘇恩華藥業股份有限公司

124.40

2017

四川

注射劑2ml:0.2mg

H20143195

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

74.90

2017

寧夏

注射劑1ml:0.1mg

H20110097

鹽酸右美托咪定注射液

四川國瑞藥業有限責任公司

115.00

2017

江蘇

注射劑2ml:0.2mg

H20163388

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

89.5

2017

廣東

注射劑1ml:0.1mg

H20130027

鹽酸右美托咪定注射液

辰欣藥業股份有限公司

129.00

2017

江蘇

注射劑2ml:0.2mg

 

 

從中標價來看,存在地區差異,如江蘇恒瑞的2ml200ug規格,2017年在山東和江蘇的中標價分別為151.41/支和136.56/支。

各企業間價格比較,以2ml:0.2mg規格在江蘇省的中標價為例,江蘇恒瑞最高,為136.56/支,四川國瑞為115.00/支,辰欣藥業為129/支,但價格差別不大。

5. 醫保

2017版醫保目錄變化中,鹽酸右美托咪定注射液進入新版醫保目錄。分類為乙類產品。

 

四、設備要求

原料藥設備:

規格小,需在原料藥車間引進非標設備。

50L玻璃反應釜即可滿足該品種的生產。主要設備如下:

序號

設備名稱

規格

數量

1

玻璃反應釜

50L

3

2

恒壓滴液漏斗

5L

2

3

旋轉蒸發儀

5L

1

4

鼓風干燥箱


1


……



 

 

、項目進展情況

該項目已走通原料藥合成路線,經結構確證為目標化合物完成了小試工藝優化、小試驗證及實驗室中試放大;完成了原料藥的分析方法學研究

完成自制品與已上市注射液對比研究;完成注射液的處方工藝研究和小試研究

 

                 

                湖北麗益醫藥科技有限公司

                                            2018.3.15


2018-03-15

鹽酸右美托咪定原料及注射液項目簡介

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